フォシーガとは？（SGLT-2阻害薬：腎臓病の新しい治療薬として）
最近では腎保護作用も報告されており、慢性腎臓病患者にも使用されています。糸球体内圧を低下させて、腎機能低下を抑制することが提唱されています。腎保護作用、心保護作用共に糖尿病の有無に関係なく効果を発揮します。
“DAPA Care”は、フォシーガの心血管、腎、臓器保護作用を評価する一連の臨床プログラム
参考)
HFrEF(heart failure with reduced ejection fraction)：収縮機能が低下した心不全
HFpEF(heart failure with preserved ejection fraction)：収縮機能が保たれた心不全
2015年に発表されたEMPA-REG OUTCOME試験では、心筋梗塞や脳卒中の既往のある2型糖尿病患者に対して、既存の治療薬にSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンを併用することにより総死亡を32%、心血管疾患による死亡を38%、および心不全による入院を35%、低下させることができたという報告でした。これらのリスク低減効果は種類により差はありますが、他のSGLT2阻害薬でも認められています。
最近、 SGLT2阻害剤が腎機能保護作用を持つことが注目されています。 ..
（注7）推算糸球体濾過量（eGFR）：
eGFRは血清クレアチニンなどに基づいて算出される腎臓の機能を表す指標です。1分間あたりに腎臓の糸球体からどの程度の
血液を濾過しているかを表しています。このeGFRの値が低いほど腎臓の機能が低下していることを示唆しています。
そんなSGLT2阻害薬に心不全を改善する心保護作用があるということが、近年、言われてきています。当院でも心不全の患者様に対し、SGLT2阻害薬を使用する機会が増えました。
Sglt2阻害薬の腎保護効果のメカニズムは、hemodynamic effectとして糸 ..
SGLT2阻害薬とはナトリウム･グルコース共輸送体(Sodium-glucose cotransporter-2)という腎臓の近位尿細管でのブドウ糖の再吸収に関わるたんぱく質の働きを抑えることで、尿に余分な糖を排出することで血糖値を低下させる薬です。単独で投与する場合は低血糖を誘発するリスクが少ない糖尿病の治療薬として広く使用されています。
近位尿細管に発現するエンドサイトーシス受容体。腎臓の糸球体で濾過されたアルブミンは、主にメガリンを介したエンドサイトーシスにより再吸収されるため、健常人の尿中にはアルブミンはほぼ検出されない。近位尿細管特異的にメガリンをノックアウトすると尿中アルブミンが検出されるようになる。
不全の治療薬ともなり得る SGLT-2 阻害薬の作用機序についてまとめてみました。 ..
（注5）慢性腎臓病（CKD）：
CKDは、たんぱく尿の出現といった腎臓の障害を示唆する所見や推算糸球体濾過量（eGFR）が60mL/min/1.73m2未満に低下
した状態が3か月以上継続する場合に診断される病気です。CKDは循環器疾患や死亡の危険因子となることに加えて、進行す
ると血液透析や腎移植が必要となります。国内のCKD患者数は約1,330万人と推計されています。
（注4）糖尿病：
インスリンという血糖を下げるホルモンの膵臓からの分泌が低下したり、筋肉や肝臓でのインスリンの効きが悪くなったりす
る（インスリン抵抗性）ことにより、高血糖状態が持続する病気です。糖尿病は腎機能の低下を招き、慢性腎臓病などの合併
症を引き起こすことが知られています。現在、国内では約1,000万人の糖尿病患者が存在すると考えられています。
腎保護作用が十分に得られない可能性がある。また、本剤投与中にeGFRが低下する ..
細胞構成成分を分解し、エネルギーの再利用や細胞内小器官の修復に携わる。分解基質がオートファゴソームという二重膜小胞に隔離され、分解酵素に富むリソソームに融合することで分解が生じる。
腎臓を保護する作用があることもわかりました。(16,18) 体重減少効果
SGLT2は腎臓の糸球体で濾過された糖を近位尿細管で再吸収するトランスポーターである。SGLT2阻害薬は尿中への糖排泄を促すことで血糖降下作用を有する糖尿病治療薬であるが、近年糖尿病だけでなく、非糖尿病においても腎保護効果を有することが大規模臨床試験で判明した。SGLT2阻害薬は数種類あり、今回はエンパグリフロジンを実験に用いた。
▽尿中L-FABPはSGLT2阻害薬による腎保護作用の評価項目として、下記のような論文でも活用されています。 ..
タイトル：“Empagliflozin Protects the Kidney by Reducing Toxic Albumin Exposure and Preventing Autophagic Stagnation in Proximal Tubules”
著者名：Sho Matsui1, Takeshi Yamamoto1,*, Yoshitsugu Takabatake1, Atsushi Takahashi1, Tomoko Namba-Hamano1, Jun Matsuda1, Satoshi Minami1, Shinsuke Sakai1, Hiroaki Yonishi1, Jun Nakamura1, Shihomi Maeda1, Ayumi Matsumoto1, Isao Matsui1, Motoko Yanagita2,3, and Yoshitaka Isaka1
所属：
1. 大阪大学 大学院医学系研究科 腎臓内科学
2. 京都大学 大学院医学研究科 腎臓内科学
3. 京都大学 高等研究院ヒト生物学高等研究拠点（ASHBi）
ＤＯＩ：
ここ数年の間に臨床で使用される機会が増えた新しい作用機序の薬剤についてお伝えしたいと ..
薬剤を用いたオートファジー活性の調整は様々な疾患で試みられていますが、単純にオートファジー活性を上昇させるだけではリソソームの機能に負担がかかるだけとなり、効果が得られない疾患が多数存在します。本研究では、EMPAが単にオートファジーを亢進させるのではなく、リソソーム負担を解除し、オートファジー障害を改善させることで腎保護効果を発揮することが明らかとなりました。肥満や糖尿病だけでなく、加齢に伴う腎老化においてもオートファジー障害は生じています。今後、EMPAが幅広いCKD患者さんにおいて、腎機能低下・透析導入への進行を抑制する治療薬として活用されることが期待されます。
慢性腎臓病の治療薬フォシーガについて考える【腎臓内科医が解説】
図4. EMPAはオートファジー依存的に虚血再灌流障害を改善させる
野生型マウス・近位尿細管特異的Atg5ノックアウトマウスに対して通常食・高脂肪食・高脂肪食＋EMPA負荷を行い、腎臓に虚血再灌流傷害を行って2日後のPAS染色を示す。野生型マウスではEMPA投与により高脂肪食による腎障害の悪化が改善するが、近位尿細管特異的Atg5ノックアウトマウスではEMPAの腎保護効果が消失した。
フォシーガ錠10mgの効果・効能・副作用 | 薬剤情報 | HOKUTO
腎動脈・腎静脈を一定時間遮断したのち、血流を再開することで腎傷害を引き起こす実験手法。
ダパグリフロジン、日本で初めて慢性腎臓病に承認取得／AZ・小野
最後に、EMPAはオートファジー障害を改善させることで急性腎障害（AKI）に対して腎保護効果を発揮するかどうかを検証するために、タモキシフェン誘導性近位尿細管特異的Atg5ノックアウトマウスを使用し、虚血再灌流傷害によるAKIモデルにおいて評価しました。野生型の肥満マウスで虚血再灌流傷害による腎障害悪化を認めましたが、EMPA投与により腎障害は改善しました。一方、オートファジー不全マウスではEMPAによる腎保護効果は認められませんでした（図4）。これにより、EMPAはオートファジー依存的に腎保護効果を発揮することが示されました。
それが国際共同臨床試験によって、RA系阻害薬に糖尿病治療薬（商品名・フォシーガ）を併用すると、さらに強い腎保護作用があることが確認された。
７．用語解説：
（注1）SGLT2（Sodium/glucose cotransporter 2）阻害薬：
SGLT2阻害薬は、腎臓の近位尿細管でのブドウ糖の再吸収を担うSGLT2という輸送体の作用を抑制し、尿への糖の排出を促進
することで血糖を下げる作用を発揮します。日本では2014年から保険適用され、現在（2022年8月）では6種類が使用可能で
す。2型糖尿病の症例を対象としたEMPA-REG OUTCOME試験によって、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、プラセボ
群と比較して、心血管イベントや総死亡を有意に低下させるのみならず、腎イベントを抑制する腎保護作用を有している可能
性が示唆されました。それ以降、SGLT2阻害薬の心血管イベントや腎イベントの抑制効果が多くの大規模臨床試験で報告され
ました。糖尿病治療のみならず心不全や慢性腎臓病など幅広い生活習慣病治療に適応が拡大してきています。
このお薬は、血糖値を下げる血糖降下薬です。腎臓の近位尿細管での糖の再吸収をおさえることで、過剰な糖分を尿中へ排出させる作用があります。
（3）社会的意義
本研究は、糖尿病だけでなく慢性腎臓病や循環器疾患に対する主要な薬剤としてSGLT2阻害薬への期待が高まる中で、SGLT2阻害薬の各薬剤間における腎保護作用が同等である可能性を、大規模なリアルワールドデータで示しました。これまでエビデンスの乏しかった臨床の現場、とりわけ腎臓領域に貴重なエビデンスを提供することができたと考えています。本研究が、糖尿病や腎臓病などの疾患をもつ患者さんのQOL（Quality of Life）改善、そして健康寿命の延伸に貢献していくものと期待されます。
[PDF] 診療情報を利用した臨床研究について 虎の門病院腎センター内科では
（2）研究の内容
2005年1月から2021年4月までにJMDC Claims Database（注6）に登録され、登録後、4か月以上が経過してから糖尿病に対してSGLT2阻害薬が処方され、透析治療歴のない12,100症例（年齢中央値53歳、84％が男性、HbA1c中央値7.5%）を解析対象としました。6種類のSGLT2阻害薬について、それぞれ、エンパグリフロジン（empagliflozin）は2,573症例、ダパグリフロジン（dapagliflozin）は2,214症例、カナグリフロジン（canagliflozin）は2,100症例、それ以外のSGLT2阻害薬は5,213症例（イプラグリフロジン（ipragliflozin）2,636症例、トホグリフロジン（tofogliflozin）1,467症例、ルセオグリフロジン（luseogliflozin）1,110症例）に対して処方されていました。
平均観察期間773 ± 477日の間に、年齢や性別、併存疾患やその他の糖尿病治療薬で補正した解析で、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、その他のSGLT2阻害薬の間で、腎機能の指標である推算糸球体濾過量（eGFR、注7）の年次変化量を比較しましたが、薬剤間において有意な差は認められませんでした（図1）。この結果は、SGLT2阻害薬の腎保護作用が薬剤間で共通しているクラスエフェクトであることを示唆しています。
慢性腎臓病に対する SGLT2 阻害薬の腎保護効果・腎臓病進展の抑制効果を検証する.
フォシーガにより腎臓病の治療は格段に進歩したと考えており、当院でも積極的に使用しております。
SGLT2阻害剤フォシーガ、慢性腎臓病治療薬開発でFDA ..
４．発表内容：
（1）研究の背景
SGLT2阻害薬は糖尿病治療薬として開発されましたが、大規模臨床試験において（糖尿病の有無に関わらず）腎保護作用を有していることが示され、2021年以降にSGLT2阻害薬の適応は慢性腎臓病に対しても拡大されています。臨床現場でのニーズが高まったことから、SGLT2阻害薬の処方数は増加し、国内では現在6種類のSGLT2阻害薬が糖尿病への適応を有していますが、SGLT2阻害薬の薬剤間で腎保護作用を比較した研究は少なく、SGLT2阻害薬の腎保護作用が、クラスエフェクトと考えて良いのかについては議論が分かれるところでした。そこで、今回、国内最大規模のレセプトデータベースを用いて、糖尿病に対して新規にSGLT2阻害薬が処方された約12,000症例を対象に、個々のSGLT2阻害薬の薬剤間で腎機能の経時的な変化量を比較しました。