がん薬物療法を受けた後に悪心や嘔吐を繰り返し経験するうちに、 実際の抗がん薬 ..
低リスク群の 618 例の患者では，遅発性の嘔吐および中等症～重症の悪心のいずれも発現しなかったのは，デキサメタゾンとオンダンセトロンの併用投与を受けた患者の 91.8%，デキサメタゾン単剤の投与を受けた患者の 87.4%，プラセボの投与を受けた患者の 76.8%であった．オンダンセトロンとデキサメタゾンの併用，あるいはデキサメタゾン単剤によって防護された患者の割合は，プラセボによって防護された患者の割合よりも有意に大きかった（それぞれ，＜0.001 および ＜0.02）．高リスク群の 87 例の患者については，完全に防護された患者は，オンダンセトロンとデキサメタゾンの治療を受けた患者の 40.9%，デキサメタゾン単剤の治療を受けた患者の 23.3%であった（ 値は有意水準に達しなかった）．
嘔吐とは、消化管内容物を反射的に口から出すこととである。 • がん患者での ..
中等度の催吐作用がある化学療法を受ける患者において遅発性の悪心・嘔吐を予防する最善の方法は，化学療法開始後 24 時間までに，これらの合併症を管理することである．そして，低リスクの患者（急性嘔吐が発現しなかった患者）では，デキサメタゾンの単剤投与だけでも遅発性の嘔吐に対する十分な予防となる．
術後の（PONV）は30%以上の患者に認められ1,2)、手術の種類によりリスクは異なるものの、システマティックレビューでは腹腔鏡下手術と手術時間の延長が独立した予測因子であることが報告されている3)。消化管疾患患者の多くは入院時に栄養不良を認め4)、PONVは回復および退院の遅延につながるため、PONV予防は非常に重要である。
術後の悪心/嘔吐に対するDexamethasone（DREAMS試験）
がん薬物療法を行う医療者のstate-of-the-art は，最適な治療方針のもとに適切な薬物療法を選択し，安全に，苦痛と後遺症を最小限にしながら，治療強度を維持して最大限の効果を導くことである。各がん種における治療ガイドラインが整備され，Cancer Board も充実してきたことで，適切な薬物療法の選択が容易になされるようになった。さらに各施設内では薬物療法のレジメンを登録制にして管理するようになり，電子カルテの普及による自動計算も導入され，処方に至るまでは一般化され安全性も担保されてきている。しかし，投与後の反応には個体差があり，副作用として出現する苦痛に対してはさらに個別の対応になるため，各種支持療法は熟知しておく必要がある。がん薬物療法によって発現する悪心・嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV）は，催吐の機序が解明され，そこに作用する薬剤が開発された現状においても，患者が苦痛と感じる代表的な副作用であるため，これを適切に制御することは重要な意味をもつ。わが国では，海外のガイドラインを参考に，現状に即したガイドラインを作成し，評価も行なってきた, 。の登場や新たな制吐に関するエビデンスの新出があり，これらを含めた制吐薬適正使用ガイドライン2015 年10 月（第2 版）一部改訂版（ver.2.2）の公開に至った。
悪心は嘔吐しそうな不快感であり，延髄嘔吐中枢の求心性刺激の認識を表す。また，嘔吐は胃内容物を強制的に排出させる運動で，幽門部が閉ざされ胃底部や下部食道括約筋の弛緩と横隔膜や腹筋の収縮によって胃の内容物が排出され引き起こされる。嘔吐中枢に影響を及ぼす病態に反応して起こり，入力経路としては，大脳皮質（頭蓋内圧亢進，腫瘍，血管病変，精神・感情など），化学受容体（代謝物，ホルモン，薬物，毒素など），前庭器（姿勢，回転運動，前庭病変など），末梢（咽頭～消化管・心臓・腹部臓器などの機械受容体，消化管など化学受容体など）がある。
薬物相互作用 (27―がん化学療法における制吐剤の 薬物 ..
悪心・嘔吐は，に示すように，上部消化管に優位に存在する5-HT3受容体と第4 脳室のchemoreceptor trigger zone（CTZ）に存在するNK1受容体, ドパミンD2受容体が複合的に刺激され，延髄の嘔吐中枢が興奮することで悪心を感じ，さらに遠心性に臓器の反応が起こることで嘔吐すると考えられている。化学受容体で作用する神経伝達物質としては，セロトニン，サブスタンスP，ドパミンなどが知られており，これらと拮抗する薬剤などが制吐薬として用いられている（）。また，発現の状態により以下のような分類があり，各CQ にみるように，機序や背景を考慮した対応が行われている。
わが国では悪心・嘔吐に対して承認されていない薬剤は背景を着色している。なお，用量は制吐薬として一般的に使用される量を記載した。
*注射薬中の含量はデキサメタゾン3.3 mg/mL，リン酸デキサメタゾンナトリウム4 mg/mL である。
**効果不十分には同用量を追加投与可。
る抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心・嘔吐に対するデキサメタゾンの臨床第Ⅱ相試験の報告があり
がん薬物療法で誘発される悪心・嘔吐の発現頻度は，使用する抗がん薬の催吐性に大きく影響され，その程度を定義する分類は考案されているものの，確立されたものではない。本ガイドラインでは，海外のガイドラインと同様，制吐薬の予防的投与なしで各種抗がん薬投与後24 時間以内に発現する悪心・嘔吐（急性の悪心・嘔吐）の割合（％）に従って定義し，4 つに分類した。
Dexamethasoneは強力な副腎皮質ステロイドであり、4,000例以上を対象にした臨床試験においてPONVの発現頻度を減少させたが5)、本試験で腸管手術を受けた患者は僅かであった。一方、腸管手術を受けた計100例を対象にした2つの単一施設による臨床試験では、Dexamethasoneによるベネフィットを認めなかった6,7)。ステロイドの長期使用には創感染や縫合不全などのリスクがあるが、単回投与ではリスクが増加しないと考えられ、甲状腺手術を受けた患者のメタアナリシスでは8～10mgがPONV抑制に最も効果的であったことが報告されている8)。また、Dexamethasoneは手術による炎症を軽減する可能性があることから、術前投与が最も効果的であると考えられた9)。そこで、腸管手術を受ける患者に対するDexamethasoneのPONV抑制効果を検討する盲検下多施設無作為化比較試験、DREAMS試験が行われた。
下痢、悪心・嘔吐、胃痛、胸やけ、腹部膨満感、口渇、食欲不振、食欲亢進 ..
抗がん薬の種類，投与量，併用抗がん薬により催吐性は異なっており，本ガイドラインではに示すようなリスク分類を行った。参考にした海外のガイドラインのコンセンサスレベルは高く，わが国のインタビューフォームの結果などと一致をみない内容もあるが，国内のエビデンスを重視した作成委員会のコンセンサスのもとで決定した。
合にはデキサメタゾンを予防的に使用します。 長引く吐き気・嘔吐は脱水を引き起こし、治療を中止せざるをえ
対象患者は、術前の標準的ケアとしてDexamethasone以外の制吐薬を単回投与されたうえで、Dexamethasone（8mg）を手術前に投与する群（Dexamethasone群）と投与しない群（標準的ケア群）に1:1で無作為に割り付けられた。なお、割り付けは麻酔医のみに知らされ、術後ケアとデータ収集に関わる医療従事者および患者には知らされなかった。また、術後の制吐薬投与は患者の要望により行われたが、術後24時間以内のDexamethasone投与は行われなかった。
海外ガイドラインに記載のない薬剤は添付文書の悪心・嘔吐の頻度で判断した。 ..
主要評価項目は術後24時間以内の嘔吐、副次評価項目は術後の嘔吐回数（5分間の間隔で別エピソードと定義）、術後制吐薬の使用、PONVの重症度、疲労、経口摂取までの期間、入院期間、健康関連QOLであった。大規模臨床試験の結果5)に基づき、Dexamethasoneにより術後24時間以内のの発現頻度が37%から28%に減少すると仮定し、両側α=0.05、検出力80%で必要症例数は950例であった。なお、その後、予定以上の集積を認めたことから検出力を90%とし、最終必要症例数は1,320例とされた。
術前デキサメタゾン投与で術後の嘔吐を抑制 | Medical Tribune
ほとんどの薬剤は単剤での分類となっているが，アントラサイクリン系抗がん薬とシクロホスファミドは2 剤併用療法の場合にHEC に含めた。多くのがん薬物療法に多剤併用療法が用いられており，原則，最大の催吐性リスクに対する制吐療法が推奨されるが，具体的な対応は第2 章の臓器がん別のレジメン一覧を参考にされたい。
Saito M、Aoki K、Sekine I ら。化学療法中の悪心および嘔吐予
ニューロキニン1 (NK1) 受容体拮抗薬、5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの3剤併用療法が推奨されている。グラニセトロン等の第1世代5-HT3受容体拮抗薬と第2世代5-HT3受容体拮抗薬パロノセトロンでは、急性期の嘔吐性事象に対する効果に大きな差はなく、医療経済的な面を考慮すると第1世代5-HT3受容体拮抗薬の使用が許容される7)。現在、本邦においてNK1受容体拮抗薬 + グラニセトロン + デキサメタゾン群に対し、NK1受容体拮抗薬 + パロノセトロン + デキサメタゾン群の多施設共同無作為化比較試験が実施されている。遅発期の嘔吐性事象に対する効果を含め、論文化が待たれるところである。
口腔外科手術後の悪心・嘔吐予防に対するオンダンセトロン単独投与とオンダンセトロン・デキサメタゾン併用投与の効果の比較
5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾンの2剤併用療法が推奨されている。しかしCPT-11等催吐性の高い抗癌剤投与の際には、NK1受容体拮抗薬の追加投与が推奨される。遅発期の嘔吐性事象の予防に対しては、5-HT3受容体拮抗薬もしくはデキサメタゾンの単独使用が併用と同等の効果を有すると示されている。NCCNガイドラインでは、アプレピタントとデキサメタゾンの併用やアプレピタント単剤の有用性が示されており、MASCCガイドラインではパロノセトロンとデキサメタゾンの併用が推奨されている。
[PDF] 2016年04月 『抗癌剤の催吐性リスク分類と制吐療法について』
注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。
注3: 下線付きの薬剤は30 年以上前に開発された薬剤（アムルビシン，ネダプラチン，ピラルビシンを除く）。 （3）注射抗がん薬における催吐性リスクに応じた制吐薬の選択 がん薬物療法における基本的な制吐薬として，NK1受容体拮抗薬，5-HT3受容体拮抗薬，デキサメタゾンの3 剤があり，これらを催吐性リスクによって使い分けていく（→，，制吐療法アルゴリズム，制吐薬治療のダイアグラム）。最近のQI 調査においては，催吐性リスクに応じた適切な制吐療法をどの程度行っているか，それを確実に行う体制が整備されているかが評価項目となっており，施設全体の取り組みであるという認識が必要である。 5-HT3受容体拮抗薬は，第1 世代，第2 世代と多くの種類があるが, 最大限の制吐効果を得るために最新の高価な薬剤を使っても有効性の優劣が明確でない場合もある。抗がん薬の催吐性リスクだけでなく, どの化学療法レジメンで, どのような制吐レジメンを用いるかで, 第一世代と第二世代の使い分けが示されており（→）, 有効性が同等であればより安価な方を選択し適切に制吐療法を行っていくことが推奨される。 がん患者では，抗がん薬以外にも支持療法や併存症に対する治療薬を併用している場合が多いため，薬物相互作用によるそれぞれの薬効の変化にも留意した選択・用量調節が必要である（→）。 （4）経口抗がん薬における催吐性リスク評価と制吐療法 経口抗がん薬における催吐性リスクについては，MASCC/ESMO ガイドライン2016 を参考に作成委員会内でコンセンサスを確認し, それ以外の薬剤については承認申請時のデータ，代表的な臨床試験の報告をもって に示すリスク分類とした。わが国で使用頻度の高いテガフール・ギメラシル・オテラシル（S-1）では，悪心の発現頻度は3～54％，Grade 3/4 は0.2～7.1％，嘔吐の発現頻度は14～28％，Grade 3/4 は1.2～4.3％と報告されており，軽度リスクに分類した。トリフルリジン・チピラシル（TAS-102）は悪心と嘔吐の発現頻度がそれぞれ48％，28％であることから中等度リスクに，アレクチニブは悪心の発現頻度が13％であり軽度リスクに分類した（→）。レンバチニブでは悪心の発現頻度が41%, Grade 3 が2.3％であり, 中等度リスクに分類した。 注1: 英語表記は本邦未承認。
注 2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが，わが国では使用可能な薬剤。 （5）制吐療法の評価 現在, 抗がん薬の副作用である悪心・嘔吐の評価方法としては, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0-JCOG が用いられているが，これは制吐療法の評価方法ではない（→）。従来のわが国の制吐療法における臨床試験では，悪心・嘔吐が「ない」，「我慢できる」から，「ほとんど食べられない」といったチェック項目を患者に提示して個々の治療効果を示してもらうなどの方法がとられていた。最近の臨床試験では，がん薬物療法施行後0～120 時間の完全制御割合，0～24 時間の完全制御割合（急性），24～120 時間の完全制御割合（遅発性）などが評価項目として用いられている（）。しかし，医療者は過小評価の傾向が指摘されており，悪心・嘔吐の予測がどの程度できているかの評価も重要である。また, 患者自身による主観評価にあたる Patient-Reported Outcome (PRO) の重要性も認識されてきており, がん臨床試験における患者の自己評価に基づき, 有害事象評価の正確性と高い精度のグレーディングを追及したツールとしてPRO-CTCAEが公開されてきており（）, 日常診療として客観的評価とどのようにして関連づけて評価していくか等に関する検討が必要になるであろう。 1） 佐伯俊昭．制吐薬適正使用ガイドラインに関するアンケート調査．癌と化療．2015; 42: 305-11． 2） 渡部智貴，半田智子，加藤裕久．日本国内の臨床試験に基づく抗がん剤の催吐性リスク分類．癌と化療．2015; 42: 335-41． 3） 有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版(CTCAE v4.0 - JCOG）
（accessed January 18, 2018） 4） Tamura K, Aiba K, Saeki T, et al. Testing the effectiveness of antiemetic guidelines: results of a prospective registry by the CINV Study Group of Japan. Int J Clin Oncol. 2015; 20: 855-65. 5） PRO-CTCAE™ 日本語版.
（accessed January 18, 2018） 6） Yana T, Negoro S, Takada M, et al. PhaseⅡ study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group（WJTOG）study. Invest New Drugs. 2007; 25: 253-8. 7） Kimura K, Yamada K, Uzuka Y, et al. PhaseⅠ study of N4-behenoyl-1-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine and its phaseⅡ study in adult acute leukemia. Current chemotherapy and immunotherapy. Proceedings. 12th International Congress of Chemotherapy, pp 1306-8, 1982. 8） 太田和夫．ネダプラチン（Nedaplatin）について．癌と化療．1996; 23: 79-87． 9） 塚越茂．Pirarubicin（THP-Adriamycin）について．癌と化療．1998; 15: 2819-27． 10） Fujiyama S, Shibata J, Maeda S, et al. Phase I clinical study of a novel lipophilic platinum complex（SM-11355）in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/lipiodol. Br J Cancer. 2003; 89: 1614-9. 11） 斉藤達雄．Nitrosourea 系新規抗癌剤ACNU｛1-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidanyl）methyl-2-（2-chloroethyl）-3-nitrosourea hydrochloride｝のPhaseⅠおよびPhaseⅡStudy．癌と化療．1977; 4: 105-18． 12） 正岡徹，他．造血器腫瘍性疾患におけるMCNU の臨床第Ⅱ 相試験．Chemotherapy．1985; 33: 271-8． 13） 木村禧代二．共同研究によるVidesine sulfate の固形腫瘍に対するPhaseⅡStudy．癌と化療．1983; 10: 2036-42． 14） 犬山征夫．ペプレオマイシン．癌と化療．1980; 7: 1498-504． 15） Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiode-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 ; 372: 621-30. 16） Seto T, Kiura K, Nishio M, et al. CH5424802（RO5424802）for patients with LK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: 590-8. 17） Vidula N, Rugo HS. Cycline-dependent linase 4/6 inhibitors for the treatment of breast cancer: a review of preclinical and clinical data. Clin Breast Cancer. 2016; 16: 8-17. 18) Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinb for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 ; 17 : 1643-52. 19) Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119: 1123-29 20) Flaherty KT, Robert C, Hersy P, et al. Improved survival with MEK inhibitor in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 ; 367: 107-14. 21) Dummer R, Duvic M, Scarisbrick J, et al. Final results of multicenter phase II Study of the purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitor forodesine in patients with advanced cutaneous t-cell lymphomas (CTCL) (Mydosis fungoides and Sé zary syndrome). Ann of Oncol . 2014 ; 1807-12.
抗癌剤治療に伴う副作用のひとつである、吐き気・嘔吐を適切にコントロールする ..
今回の多施設共同の二重盲検無作為試験には，はじめて化学療法を受ける予定になっていた患者を組み入れた．まず，これらのすべての患者に対して，化学療法開始後 24 時間以内に発現する恐れのある嘔吐（急性嘔吐）に対する予防として，デキサメタゾンとの併用によってオンダンセトロンを投与した．この投与後に，患者を次の 2 群に分類した：嘔吐も中等症～重症の悪心も発現しなかった患者（低リスク群）と，嘔吐または中等症～重症の悪心のいずれか，またはその両方が発現した患者（高リスク群）．このように患者を分類してから，低リスク群の患者については，化学療法開始後 2 日～5 日目まで投与する以下のレジメンの一つに無作為に割り付けた：プラセボの経口投与，デキサメタゾンの 4 mg の 1 日 2 回経口投与，または，デキサメタゾンの 4 mg との併用によるオンダンセトロンの 8 mg の 1 日 2 回経口投与．一方の高リスク群の患者については，低リスク群と同じ用量のデキサメタゾンの経口投与単剤またはオンダンセトロンとの併用に無作為に割り付けた．
[PDF] パロノセトロンおよびデキサメタゾンの 制吐療法を受
デキサメタゾンの単独投与か状況に応じてドパミン受容体拮抗薬の使用が推奨される。さらにロラゼパムやプロトンポンプ阻害薬等制酸薬の併用も検討されるべきである。